Myeloproliferatives Syndrom

 


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Myeloproliferatives Syndrom (MPS)

 

 

Erkrankung Gen OMIM
Myeloproliferatives Syndrom JAK2, ASXL1, MPL, CBL, TET2, RUNX1 159595

 

Klinik / Indikation

Myeloproliferative Erkrankungen (CMPEs) sind durch die autonome klonale Proliferation maligner transformierter Stammzellen, insbesondere des Knochenmarks, charakterisiert, wobei die bevorzugte Zelldifferenzierung syndromspezifisch erhalten bleibt.

Die wichtigsten Vertreter der myeloproliferativen Syndrome sind die chronisch myeloische Leukämie (CML), die Polyzythämia vera (PV), die essentielle Thrombozythämie (ET) und die idiopathische Myelofibrose (IMF).

1. Polyzythämia vera

WHO-Kriterien zur Diagnose einer Polyzythämia vera (zwei A-Kriterien und ein weiteres Kriterium oder ein A- und zwei B-Kriterien)

A-Kriterien:

  • Erhöhter Hämatokrit (> 25 Prozent über Mittelwert) oder Hämoglobin > 18,5 g/dl bei Männern und > 17,0 g/dl bei Frauen

  • Keine Ursachen für Erythrozytose, einschließlich Fehlen einer familiärem Erythrozytose sowie kein erhöhter Erythropoetin-Wert

  • Splenomegalie

  • Klonale genetische Abnormalität (aber keine BCR/ABL-Translokation)

  • Endogene Erythroid-Formation in vitro 

 

B-Kriterien:

  • Thrombozytose > 400.000 x 109/l

  • Leukozytose > 12 x 109/l

  • Knochenmarkbiopsie (Hinweise auf eine Myeloproliferation)

  • Niedriger Erythropoetinwert

2. Essentielle Thrombozythämie

• Thrombozytose von > 600 x 109/l, die länger als 2 Monate anhält
• Im Knochenmark: Megakaryozytose ohne Dysplasie oder Fibrose

3. Idiopathische Myelofibrose

• Thrombozytose von > 400 x 109/l
• Splenomegalie
• Medulläre Zellen im peripheren Blut (Myelozyten, Erythroblasten, Riesenthrombozyten)
• Gewebefibrose im Knochenmarkbioptat

 

Bei den meisten CMPEs konnten gesteigerte Tyrosinkinase-Aktivitäten nachgewiesen werden. Die Aktivitätssteigerung wird bei den verschiedenen Entitäten durch unterschiedliche Mechanismen verursacht: Bei der CML durch das BCR/ABL-Protein; beim hypereosinophilen Syndrom durch das FIP1L1/PDGFR-Protein; bei der systemischen Mastozytose durch die p.Asp816Val Mutation im Gen der Kit- Rezeptor-Tyrosinkinase; bei der Polyzythämia vera und z.T. bei der essentiellen Thrombozythämie, der idiopathischen Myelofibrose und der chronischen neutrophilen Leukämie durch die p.Val617Phe Mutation im Janus2-Tyrosinkinase-Gen (JAK2).

 

Häufigkeiten der JAK2-Mutation bei myeloproliferativen Erkrankungen.

 

1. Klassische myeloproliferative Erkrankungen

1.1. BCR/ABL positiv – CML

1.2. BCR/ABL negativ

1.2.1. Polyzythämia vera (90-100 % JAK2-Mutation)

1.2.2. Essentielle Thrombozythämie (~ 50 % JAK2-Mutation)

1.2.3. Idiopathische Myelofibrose (~ 50 % JAK2-Mutation)

 

2. Atypische myeloproliferative Erkrankungen

2.1. Chronische myelomonozytäre Leukämie

2.2. Juvenile myelomonozytäre Leukämie

2.3. Chronische neutrophile Leukämie (~ 20 % JAK2-Mutation)

2.4. Chronische eosinophile Leukämie

2.5. Hypereosinophiles Syndrom

2.6. Chronische basophile Leukämie

2.7. Systemische Mastozytose

2.8. Unklassifizierte myeloproliferative Erkrankungen (~ 20 % JAK2-Mutation)

 

Die Untersuchung auf eine somatische p.Val617Phe Mutation sollte bei Verdacht auf eine CMPE zur Abgrenzung rein reaktiver Veränderungen durchgeführt werden. Der Nachweis der Mutation p.Val617Phe ist beweisend für eine CMPE.

 

Mutationsträger mit essentieller Thrombozythämie haben höhere Hämoglobin- und Neutrophilenwerte und transformieren häufiger in eine Polyzythämia vera. Die Inzidenz venöser Thrombosen ist höher. Insbesondere sollten Patienten mit Pfortaderthrombose, zerebralen Thrombosen und venöse Thrombosen im jungen Alter auf eine JAK2-Mutation untersucht werden.

 

 

Genetik

 

Das JAK2-Gen codiert für eine Tyrosinkinase und ist auf Chromosom 9 in der Bande p24 lokalisiert. Es setzt sich aus 25 Exons zusammen, wovon 23 für das Protein codieren. Das Gen umfasst etwa 143 kb genomischer DNA und bildet eine 5.1 kb große mRNA.

 

Das JAK2-Gen ist direkt an der Signalübertragung nach Stimulation mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beteiligt. Dabei besteht ein direkter Zusammenhang mit der Aktivität des JAK2-Proteins und dem molekularen Mechanismus der Aktivierung der Erythropoetin- und Thrombopoetin-Rezeptoren.

 

Die „klassische“ JAK2-Mutation ist der Basenaustausch c.1849G>T in Exon 14, der zum Einbau der Aminosäure Phenylalanin anstelle von Valin in der Position 617 führt (p.Val617Phe). Die Mutation verändert dabei die Aktivitäts-hemmende JH2-Domäne, so dass es zu einer Aktivierung der JAK2-Tyrosinkinase kommt. Dies kann die Entstehung einer Polyzythämie zur Folge haben. Neben der Mutation p.Val617Phe finden sich bei ca. 10 Prozent der Patienten mit Polyzythämia vera auch Veränderungen in Exon 12 des JAK2-Gens.

 

Bei einem Drittel der Patienten kann es durch mitotische Rekombination zum Verlust der Heterozygotie und damit zur Homozygotie des mutierten Allels mit Deletion des normalen Allels kommen. Bei essentieller Thrombozythämie und idiopathischer Myelofibrose wird diese Homozygotie hingegen nicht beobachtet.

 

Da nur bei rund 40 – 50 Prozent der Patienten mit essentieller Thrombozythämie und idiopathischer Myelofibrose die Mutation p.Val617Phe nachweisbar ist, kann auch ohne Mutation im JAK2-Gen die Diagnose eines myeloproliferativen Syndroms nicht ausgeschlossen werden. Eine erweiterte Mutationssuche kann in diesen Fällen im ASXL1-Gen in Exon 12, im MPL-Gen in Exon 10 sowie im CBL-Gen in den Exons 8 und 9 durchgeführt werden. Zusätzlich wird eine Analyse des TET2-Gens sowie des RUNX1-Gens angeboten.

 

Diagnostik

 

Beim myeloproliferativen Syndrom wird aus genomischer DNA das JAK2-Exon 14 (ggf. Exon 12) mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der flankierenden intronischen Sequenzen mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Kann keine krankheitsverursachende Mutation identifiziert werden, folgt eine Analyse des Exons 12 des ASXL1-Gens, des Exons 10 des MPL-Gens und ggf. der Exons 8 und 9 des CBL-Gens. Weiterhin kann eine Sequenzierung der Gene TET2 und RUNX1 angeschlossen werden.

 

Der Bearbeitungszeitraum für die JAK2-Untersuchung liegt bei etwa 2 Wochen. Eine weiterführende Analyse erfordert ebenfalls ca. 2 Wochen.

 

Untersuchungsmaterial

 

2 ml Knochenmark bzw. EDTA-Blut des Indexpatienten. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

 

Kontakt

 

Dr. rer. nat. Christian Ehlers (Fachhumangenetiker GfH)

Tel.: 0351 / 492 78 950        Fax: 0351 / 492 78 955        e-mail: info@praxisverbund-humangenetik.de

 

Letzte Aktualisierung: März 2014

 

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

 

Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik

Molekulargenetisches Labor

Friedrichstraße 38/40    01067 Dresden