Osteogenesis imperfecta

Basis-Diagnostik

BMP1, COL1A1, COL1A2, CRTAP, FKBP10, IFITM5, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, TMEM38B, WNT1

Osteogenesis imperfecta

 

Erkrankung Gen OMIM
Osteogenesis imperfecta COL1A1 120150
Osteogenesis imperfecta COL1A2 120160
Osteogenesis imperfecta BMP1 112264
Osteogenesis imperfecta CRTAP 605497
Osteogenesis imperfecta FKBP10 607063
Osteogenesis imperfecta IFITM5 614757
Osteogenesis imperfecta LEPRE1 610339
Bruck Syndrom PLOD2 601865
Osteogenesis imperfecta PPIB 123841
Osteogenesis imperfecta SERPINF1 172860
Osteogenesis imperfecta SERPINH1 600943
Osteogenesis imperfecta TMEM38B 611236
Osteogenesis imperfecta WNT1 164820

Klinik / Indikation

Die Osteogenesis imperfecta (OI; synonym: Glasknochenkrankheit) ist eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung mit Knochenbrüchigkeit, Kleinwuchs, Knochendeformation, Dentinogenesis imperfecta, Hörverlust, blauen Skleren und weiteren Abnormitäten des Bindegewebes. Die Inzidenz liegt bei etwa 1:25.000.

Eine Typisierung der OI erfolgt nach Sillence (J. Med. Genet., 16, 101-116, 1979), die aber nicht alle biochemischen und molekulargenetischen Gesichtspunkte berücksichtigen kann.

Typ I  (OMIM 166200): Autosomal dominante Vererbung. Die häufigste Form der OI mit etwa 2/3 aller Fälle und milder Verlaufsform: Blaufärbung der Skleren, mäßiggradige Frakturneigung der langen Röhrenknochen im Kindesalter, seltener perinatal oder postnatal. Frakturheilung ohne Deformität. Normale Statur. Hörverlust postpubertär bei der Hälfte der Patienten.

Es werden zwei Subtypen mit (Typ IA) und ohne (Typ IB) Dentinogenesis imperfecta unterschieden.

Typ II  (OMIM 166210): Autosomal dominante Neumutationen, selten autosomal rezessiv. Bei etwa 20 Prozent der Patienten liegt eine perinatal letale Form mit dunklen Skleren, extrem weicher Schädelkalotte, kurzen frakturierten Knochen mit schweren Deformationen und multiplen Rippenfrakturen vor. Letalität in den ersten vier Wochen infolge pulmonaler Insuffizienz, Herzversagen oder Infektion.

Typ III  (OMIM 259420): Autosomal dominante sowie seltene autosomal rezessive Vererbung. Etwa fünf Prozent aller Fälle. OI mit progressiven Deformationen, besonders der Tibiae und Femurae sowie hochgradigem Minderwuchs, grazilen Rippen und Röhrenknochen, Osteopenie und blaue Skleren mit perinataler Manifestation. Sehr heterogenes Mutationsspektrum.

Typ IV  (OMIM 166220): Autosomal dominante Vererbung. Etwa 10 Prozent aller Fälle. Milde Verlaufsform, mit geringgradigen Knochendeformationen und variablem Kleinwuchs. Normale Skleren, Dentinogenesis imperfecta und Hörverlust in einigen Fällen.

Neben den Typen I-IV existieren weitere, nicht aufgeklärte Erkrankungen mit erhöhter Knochenbrüchigkeit, bei denen die genetische Ursache bislang nicht identifiziert werden konnte.

Die Diagnose wird klinisch und radiologisch gestellt. Die biochemische Diagnostik erfordert eine Hautfibroblastenkultur zur Bestimmung der Kollagenfraktionen. Die Mutationsanalyse der Kollagen Typ I-Gene ist sehr expansiv, kann aber im Rahmen einer exakten humangenetischen Beratung notwendig werden.

Genetik

Der Erkrankung liegen in der Regel Veränderungen in den Typ I-Kollagen-Genen COL1A1 (17q21.31-q22) und COL1A2 (7q22.1) zugrunde, die einer autosomal dominanten Vererbung folgen. Beide Gene bestehen aus 52 Exons und codieren für die pro α1- bzw. pro α2-Ketten, aus denen sich die Prokollagen-Triple-Helices zusammensetzen.

Mutationen im COL1A1- bzw. COL1A2-Gen führen zu einer verminderten Synthese bzw. einer Strukturveränderung der Kollagenfasern. In etwa 2/3 der Fälle finden sich dabei Mutationen im COL1A1-Gen (Collagen Mutationsdatenbank Leicester). Den Großteil der molekulargenetischen Veränderungen in beiden Genen machen Glycinsubstitutionen aus, die eine Störung der posttranslationalen Modifikation des Proteins zur Folge haben. Darüber hinaus beeinflusst die Lokalisation der Mutation in beiden Genen den Schweregrad der Erkrankung, wobei Veränderungen im 5’-Bereich (Exons 1 – 27) mit einer milden Verlaufsform und Veränderungen im 3’-Bereich (Exons 28 – 52) mit einer schweren bzw. letalen Verlaufsform einhergehen.

Untersuchungsmaterial

2-3 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

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